朗格汉斯组织细胞增多症疾病病因
一、发病原因
本病的病因尚未完全阐明。曾有下列各种推测和学说。
1.感染学说
本症的急性病例，如：LSD常有中耳炎、败血症，呼吸道或消化道感染，少数病例对抗生素治疗有效等，似支持此症与感染有关，但具体的感染因子始终未得到证实。目前仍有人研究本症与某些病毒感染的关系。
2.肿瘤学说
本症各类型的预后差别很大，是否本症的局限型属于良性，而急性型特别是全身弥散型属于恶性，有人正试图用细胞增生动力学、DNA倍体分析或克隆的方法来解决上述疑问。1991年后国际组织细胞协会曾在1年中登记了LCH患者27例先后伴有恶性疾病，其中4例伴有恶性淋巴瘤，10例伴有其他恶性实体瘤，其余13例均先后发生急性白血病。其中伴有急性淋巴细胞白血病5例、伴急性粒细胞白血病8例。LCH与肿瘤关联的确切性质尚有待于进一步研究。
3.免疫生物学因素
近年来，随着免疫学和分子生物学的发展，不少人对本病的发病机制做了很多新的探索。鉴于单核细胞和巨噬细胞在免疫调节中的重要作用以及朗格汉斯细胞系由骨髓单核细胞分化而来，过去曾努力寻找LCH患者免疫功能紊乱的证据。1981年Osband发现LCH患者存在抑制性T细胞(T8，CD8)缺乏和外周血中辅助性T细胞(T4，CD4)和T8比值增高，进而采用胸腺提取物治疗本症取得疗效，但并未得到后人的重复验证。北京儿童医院对各型LCH患者做了143例次的T细胞亚群检查，并做了治疗前和治疗后6个月～9年的连续观察，发现治疗前T4及T4/T8比值减低较明显，治疗后两值均有所提高，前后对比无统计学意义。提示免疫学紊乱不仅限于T4与T8数量的变化。
二、发病机制
免疫过程对很多良性和恶性疾病的发生发展具有重要作用，已得到公认。LC存在于表皮内，与Thy-1 细胞和角质细胞共同承担屏障和参与免疫反应的作用。这些细胞能产生某些蛋白或糖蛋白作为免疫调节因子，通过在靶细胞上的特异性受体来调节细胞生长和分化。细胞因子对LC具有很强的效应性，这些免疫介质可能与LCH的LC增生有密切关系。尽管尚未找到LCH中细胞因子关联反应的特殊途径，但下述结果提示了LCH的可能的病因。LCH骨病变中的细胞可自发的产生白细胞介素-1(IL-1)和前列腺素E2(PGE2)，有人认为在骨病变部位的LC，通过局部分泌IL-1或直接引起骨的吸收，或通过邻近细胞产生PGE2而起作用。这可能是患者多脏器遭受溶解性损害的原因。Steiner等通过对7例LCH皮肤的免疫组化研究发现，LCH的LC存在白细胞介素-2(IL-2)受体，而在正常皮肤中的LC则无此受体，证明LCH的LC已经被活化，从而有可能加速其增生的过程。此外，Koch等证明，由角质细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα)与IL-1和粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)可能共同构成表皮内LC活化的信号。GM-CSF与TNFα的协同作用对CD34 造血前体细胞向LC的转化具有关键性作用。最近发现，LCH患者病变组织内某些细胞因子的含量增加，提示这些因子对诱发LC表型的变化起重要作用，LC表型的变化促进了LCH的发生发展，由此可看出本症与免疫生物学的密切关系。
LCH主要的病理改变为病变组织中存在数量不等的组织细胞(即病理性LC)。用苏木精-伊红染色，此细胞在光镜下为单个核细胞，平均直径12μm，胞质中等量、质匀，有细小的粉红色颗粒，少见有胞质空泡和吞噬现象。胞核常有折叠或切迹，或呈多叶状，核染色质不规则，含有1～3个嗜碱性的核仁。融合的组织细胞偶可形成多核巨细胞。有丝分裂相缺如，病变组织内尚可见少量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞。在透射电镜下，胞质边缘不规则，多有伪足，胞质丰富，含有数量不等的散射状细胞器，如粗面内质网、游离多核糖体、溶酶体和线粒体等。滑面内质网较少见。有时可见较多的高尔基器。胞质内含有一种特殊的细胞器，朗格汉斯细胞颗粒或称Birbeck颗粒。在胞质内呈板状，长度从190～360nm不等，但宽度较恒定为33nm，中央有纹状体，有时末端可见囊状扩张，呈网球拍样，常附着于胞质膜或为其延续部分，其功能尚未明了，这种Birbeck颗粒为LC所特有。
LC的主要作用是处理抗原并将此抗原呈递给淋巴细胞，免疫表型主要显示FC-IgG的受体和C3受体，其功能与单核-巨噬细胞系统相类似。1977年Elleder用免疫组织化学染色发现LCα-D甘露糖酶染色阳性，2年以后：Nezelof证实绝大多数LC的胞质膜呈ATP酶阳性。1982年Nakajima发现增生的LC胞质和核内呈S-100蛋白阳性反应。同年：Howard和Bastak报告了花生凝集素可作为LC的标志。1981年Murphy等首次发现LC内存在CD1a抗原。上述发现均构成后来的LCH诊断的重要依据。
正常的LC主要存在于皮肤的表皮内，少数可见于真皮，在肺内和淋巴结内也可见少量的LC。从现有的病理和免疫表型的检查方法尚难以将正常和病理的LC严格的区分开来。
