(一)发病原因
大疱性表皮松解症依其透射电镜下水疱形成的水平可分为3大类(见表1)。真皮-表皮交界区内编码蛋白的不同基因突变提供了临床上不同亚型间表现不同的分子基础。单纯型大疱性表皮松解症的表皮松解水平在基底细胞层，是基底细胞角质蛋白基因KRT5和KRTl4突变的结果。交界型大疱性表皮松解症的组织松解发生在真皮表皮基底膜的透明带水平，超微结构显示半桥粒锚细丝复合体异常，其编码锚细丝蛋白·层粘连蛋白5(1aminin)的3个多肽α3、β3和γ2的基因发生特异突变。另外，在交界型大疱性表皮松解症的亚型中发现编码半桥粒组成成分的基因突变，包括编码α6β4整合素β4亚单位基因的突变和编码18OkDa的大疱性类天疱疮抗原BPAG2，也称Ⅶ型胶原基因的突变。营养不良型大疱性表皮松解症的组织松解发生在致密带下锚原纤维水平，目前只发现Ⅶ型胶原基因(COL7A1)突变。
(二)发病机制
疾病的分子病理生理学 ;角蛋白多肽的突变位点与单纯性大疱性表皮松解症的严重性之间有密切关系。D-M型角蛋白突变位于多肽中央螺旋杆区的氨基(1A)或羟基(2B)端，K型突变的位置较倾向于杆区的中央部分，w-c型突变位置经常或者位于杆区的非螺旋连接(L12)区，或位K5的前端。
1.单纯型大疱性表皮松解症(Epidermolysis bullosa simplex，EBS)遗传学基础 单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白K5及K14基因的分析，发现了角蛋白三种主要亚型的突变。功能研究显示这些突变导致了，疾病。此病基因定位于染色体12qll～q13或17q12～q21，角蛋白K5和K14分别位于两个位点。因此，单纯型大疱性表皮松解症是因特异性基本角蛋白基因缺陷引起。已报道的大多数病例存在这两角蛋白基因编码区的点突变。然而，基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外。最近发现，伴有肌营养小良的单纯性大疱性表皮松解症与一种角蛋白丝相关蛋白(plectin)突变相关。因为角蛋白基因及转录产物长度(1.8～2.1kDa)较小，单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白突变的筛查大多由DNA测序来实施。特别是当可进行皮肤活检.角质形成细胞培养及mRNA提取时。如果一种抗体被用于诊断和分析，那么针对角蛋白多肽关键区域的一组抗体的产生可有利于将来的诊断。此外，随着形态-敏感胶电泳(CSGE)等方法的引入，可对DNA单个碱基的改变做出快速检测。对角蛋白基因突变的筛查现存也可变得更加简易了。此方法在涉及大量患者标本筛查时尤其有用。它也消除了对整条基冈或转录基因测序的需要。
2.营养不良型大疱性表皮松解症(dystrophic)遗传学基础 在正常皮肤，Ⅶ型胶原分了形成反向二聚体，通过重叠的羧基末端连接起来。这种联结通过链内的二硫键加强。这种稳固的Ⅶ型胶原分子侧向聚集形成锚原纤维。这样，Ⅶ型胶原合成后，进一步装配成锚原纤维。因此，在转录或翻译水平影响Ⅶ型胶原合成或干扰其超分子装配成锚原纤维的突变都可表现为营养不良型大疱性表皮松解症。
对于HS-RDEB，目前发现患者Ⅶ型胶原的两个等位基因的提前终止密码子(PTC)的突变基因有低水平表达，但翻译的蛋白在其羧基末端被截断，不能装配成锚原纤维。这种与HS-RIDEB超微结构中完全缺乏锚原纤维的改变一致，这也可解释此型的特点皮肤极度脆弱。在轻型RDEB，等位基因可以编码全长的Ⅶ型胶原多肽，但常发生错义突变从而改变了蛋白质的空间构象，因此影响了锚原纤维装配。
目前检测到显性遗传型大疱性表皮松解症的突变是发生在胶原分子内以重复Gly-X-Y氨基酸序列为特征的结构域的甘氨酸残基替代。甘氨酸替代使胶原三环结构不稳定，干扰了其分泌，并且使其易于在胞外降解。因此，甘氨酸替代的作用是在翻译后水平。由于Ⅶ型胶原是由三个相同的α1(Ⅶ)多肽组成的同质二聚体，则1/8的三环分子是正常的。因此口可形成一些正常的锚原纤维，这与超微结构观察到的细锚原纤维和DDEB相对较轻的临床表现一致。除了经典的DDEB型外，两种临床亚型(胫前营养不良型大疱性表皮松解症和Bart综合征)中存在甘氨酸替代突变。
3.交界型大疱性表皮松解症(JEB)遗传学基础 与前两型大疱性表皮松解症中观察到的基因纯合性不同，交界型大疱性表皮松解症显示很高程度的基因杂合性，目前认为至少六个不同的基因与其发病有关。在交界型大疱性表皮松解症(JEB)，水疱发生在真皮表皮交界的基底膜内，即透明带或重叠的半桥粒水平。电镜下，观察到半桥粒锚丝复合体区有异常。对大量致死性和非致性交界型大疱性表皮松解症患者的研究发现，编码锚细丝蛋白-层粘连蛋白5的3个组成多肽α3、β3和β2的3个基因发生特异突变。最近，在交界型大疱性表皮松解症的一些亚型中检测到编码半桥粒其他成分的基因发生突变。例如，在一个大疱性表皮松解症合并幽门闭锁患者身上检测到编码表皮细胞特异性整合素α6、β4的亚单位β4的基因突变。交界型大疱性表皮松解症中，临床表现较轻的全身性营养不良性良性大疱性表皮松解症的患者显示编码180kDa的大疱性类天疱疮抗原2(BPAG2，亦称为XⅦ型胶原)的基因突变。日前对交界型大疱性表皮松解症分子基础的认识强调半桥粒一锚细丝复合体的复杂性和在发病中的作用。
Herlitz型交界型大疱性表皮松解症，突变检测显示层粘连蛋白5每个基因均有突变(LAMA3、LAMB3和LAMC3，3个基因分别编码α3、β3和γ2链)。发现大多数突变发生于LAMB3基因，存在着导致突变的两个热点区，即R42x和R635x。同时目前发现的所有突变均导致提前终止密码子的产生，从而通过反义介导的mRNA降解机制使相应的mRNA转录降至很低水平。非Herlitz型交界型大疱性表皮松解症也有层粘连蛋白5基因的突变。在某些病例，层粘连蛋白5基因的其中一个基因的突变是提前终止密码。然而，其他的基因突变是错义突变或框架内外显子跳跃突变，在这些病例中发现两个区域基因突变。这些研究显示带完整羧基末端的全长多肽能装配成三维分子。三维结构分子在锚细丝中有一定作用。
有一些患者的大疱发生在半桥粒内及其周同并且依其组织的超微结构的分类和临床病情严重程度被认为“假交界型”。半桥粒(HD)的主要组成成分主要是命名为HDl～HD5的多肽。这些多从的异常很可能是交界型大疱性表皮松解症这些亚型的原因。根据超微结构的变化，在半桥粒水平发牛水疱的大疱性表皮松解症患者至少可分为3类。其临床表现不同于任何一类经典的大疱性表皮松解症。它们是全身营养不良性良性大疱性表皮松解症(GABEB)、伴幽门闭锁的大疱性表皮松解症(PA-JEB)和伴肌营养不良性大疱性表皮松解症(EB/MD)。在非致死性大疱性表皮松解症的特殊亚型即全身性营养不良性良性大疱性表皮松解症中，发现BPAG2基因发生突变。非致死性交界型大疱性表皮松解症的另一罕见亚型的特点为幽门狭窄和皮肤起疱为其首发症状，它是β整合素基冈的突变的结果。
