本病的发病原因目前尚不清楚。常并发于胃部手术以后、尿毒症、酒精中毒、精神因素对发病具有一定重要性。特别是在构思、看电影、和戏剧时容易出现症状。有人认为本病是自主神经功能障碍。感染性疾病、维生素缺乏、糖尿病及各种贫血等可能为发病因素。有人认为是常染色体显性遗传病，同一家族人群中可有数人发病。[2]有人提及使用苯噻嗪，突然停用巴比妥类药物可以诱发本病。有人认为最可能的原因是新陈代谢产物异常堆积在肌肉中引起。亦有报道与CAPD(腹膜透析)不充分或者局部血液循环运行障碍有关。
本病有原发性和继发性两类。其中原发性病因不明，儿童患者常有家族遗传史。继发性常见于以下原因：尿毒症、缺铁性贫血、叶酸缺乏、孕娠、风湿性关节炎、帕金森病、多灶神经病、代谢疾病和药物所致的。
不宁腿综合征的病因比较复杂，西医上病因尚不明，下列因素据认为可能与发病有关。
1.遗传因素
Ekbom(1960)认为RLS的发病与遗传因素有关，在其报道的患者中43%亲属中有类似疾病，且有几个家系为显性遗传。
2.局部缺血学说
RLS多在安静休息时发生，长期在寒冷环境中工作也会发病，经活动、按压、捶打局部肌肉或应用血管扩张剂后常可缓解症状。部分患者肢体血流图检查也显示血流量减低。根据上述事实，不少学者认为本病是由于局部组织血液循环障碍，导致组织缺氧及代谢产物蓄积所致。
3.内分泌因素
RLS在妊娠妇女中也很常见。有人对486例新近分娩妇女做回顾性诊断，发现有11.3%患本病。Jolivet(1953)报道27%妊娠妇女有RLS表现。
4.代谢与营养障碍
重症RLS大多并发于糖尿病、尿毒症、乙醇中毒、癌肿、高胆固醇血症及血卟啉病等，因此有人认为可能为代谢障碍引起的代谢性末梢神经病。还认为与贫血和缺铁有关。在Ekbom(1966)报道的77例本病患者中，1/4血清铁低于正常值;Aspenstrom(1964)报道健康检查发现的80例缺铁患者中，42%有RLS;Behrman(1955)证实本病患者口服或注射铁剂后不适感觉有明显好转。
5.其他病因
下肢部分静脉血栓形成和曲张、部分胃切除、服用吩噻嗪类和巴比妥类药物、有焦虑或抑郁等精神因素等，据报道均与本病存在一些关系。
