肝硬化的病因很多，以下几种因素均可引起肝硬化。
1.病毒性肝炎 在我国病毒性肝炎(尤其是乙型和丙型)是引起肝硬化的主要原因，其中大部分发展为门脉性肝硬化。肝硬化患者的肝细胞常显HBsAg阳性，其阳性率高达76.7%。
2.慢性酒精中毒 在欧美国家因酒精性肝病引起的肝硬化可占总数的60%～70%。
3.营养缺乏 动物实验表明，饲喂缺乏胆碱或蛋氨酸食物的动物，可经过脂肪肝发展为肝硬化。
4.毒物中毒 某些化学毒物如砷、四氯化碳、黄磷等对肝长期作用可引起肝硬化。
5.药物性肝炎肝硬化，长期服用一些对肝脏有损害的药物可以引起肝硬化
肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化。正常肝组织间质的胶原(I和Ⅲ型)主要分布在门管区和中央静脉周围。肝硬化时I型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积，内皮细胞窗孔明显减少，使肝窦逐渐演变为毛细血管，导致血液与肝细胞间物质交换障碍。肝硬化的大量胶原来自位于窦状隙(Disse腔)的贮脂细胞(Ito细胞)，该细胞增生活跃，可转化成纤维母细胞样细胞。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时，称为肝纤维化。如果继续发展，小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接，使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。
