一、发病原因
单一的X染色体多数来自母亲，因此失去的X染色体可能由于父亲的精母细胞性染色体不分离所造成。在某些条件下，细胞中的染色体组可以发生数量或结构上的改变，这一类变化称为染色体畸变。Morgan曾用染色体突变一词。也有人认为这两个术语专指染色体结构变化。为了避免混淆，Ford主张将染色体数量和结构的变化统称为染色体异常。采用染色体畸变(或突变)是从广义理解，即指染色体异常。
现已知道多种因素可造成染色体畸变，也可以说大多数致突变的因素都可以引起染色体畸变。目前对于这些原因还只是一般的了解。有待进一步的研究。
1.物理因素
第二次世界大战后，随着“原子时代”的到来，在人类的活动中越来越多的运用原子能，在科学研究、医学和工农业发展中原子能已成为不可缺少的手段，核武器的研制与试验以及人类向宇宙空间的探索等，使电离辐射成为影响全人类和整个有机界的重要因素。
人类所处的辐射环境，包括天然辐射和人工辐射。天然辐射包括宇宙辐射，地球辐射及人体内放射物质的辐射，人工辐射包括医疗照射和职业照射等。
电离辐射因导致染色体不分离而引人注目。有实验证明，将受照射小鼠处于MⅡ中期的卵细胞和未受照射的同期卵细胞比较，发现不分离在受照射组中明显增高，这一现象在年龄较大的小鼠中尤为明显。人的淋巴细胞受照射或在受照射的血清内生长，发现实验组的三体型频率较对照射组高。并且引起双着丝粒染色体易位、缺失等染色体畸变。也有报道，受电离辐射的母亲，生育唐氏综合征病孩的风险明显增高。
2.化学因素
人们在日常生活中接触到各种各样的化学物质，有的是天然产物，有的是人工合成，它们会通过饮食、呼吸或皮肤接触等途径进入人体。此外，许多化学药物、毒物、抗代谢药物均可引起染色体畸变。其他尚有烷化剂如氮芥，环氧乙烷等也可引起染色体畸变。
3.生物因素
当以病毒处理培养中的细胞时，往往会引起多种类型的染色体畸变，包括断裂、粉碎化和互换等。以转化病毒感染可使二倍体细胞转变成非二倍体;与此同时还出现了另一特殊现象：培养中的细胞群体，原来的生命期是有限的，而一旦被转化就能无限期地培养下去。支原体可引起染色体的变化，因而当把培养细胞用于细胞遗传学诊断时应当警惕支原体的感染。
病毒引起染色体损伤的流行学证据表明，在患有传染性单核细胞增多症、流行性腮腺炎、风疹、水痘、慢性活动肝炎，以及其他不能作出特定诊断的病人，通常都涉及病毒的感染。在这些个体的淋巴细胞培养物中，往往可见到不同类型的染色体畸变。为抵抗黄热病而接种活的减弱病毒的个体，在其淋巴细胞培养中，也呈现明显的染色体预伤。
4.母龄效应
胎儿在6～7个月龄时所有卵原细胞已全部发展为初级卵母细胞，并从第一次减数分裂前期进入核网期，此时染色体再次松散舒展，宛如间期胞核，一直维持到青春期排卵之前。这种状态可能与合成卵黄有关。到青春期时，由于促卵泡刺激素(FSH)的周期性刺激，卵母细胞每月仅一个完成第一极体。次级卵母细胞自卵巢排出，进入输卵管，在管内进行第二次减数分裂，达到分裂中期。此时如果受精，卵子便将完成第二次减数分裂，成为成熟卵子，与精子结合形成合子，从此开始新个体发育直至分娩。从上述过程可知，女性诞生时便已拥有全部卵子，从青春期起，只能从已有的卵子中每月排出一个，一生共排出几百个卵子。这也提示，妇女年龄越大，排出的卵子年龄也越大。随着母龄的增长，在母体内外许多因素影响下，卵子也可能发生了许多衰老变化，影响成熟分裂中同对染色体间的相互关系和分裂后期的行动，促成了染色体间的不分离。
5.遗传因素
染色体异常可表现有家族性倾向，这提示染色体畸变与遗传有关。人类可能有倾向不分离的基因存在，其他生物也有类似的基因。据报道，同一家系中，同时有相同的或不同种类的非整倍体患者存在。此外，染色体异常的父母以不同方式传给下一代，最明显的例子是一些平衡易位的携带者，可引起染色体异常或正常的后代出现，其中又以涉及到D、G组染色体比较常见，因为它们是近端着丝粒染色体，在有丝分裂过程中形成随体联合，这可能是造成染色体不分离的原因之一。
6.自身免疫性疾病
自身免疫性疾病似乎在染色体不分离中起一定作用，如甲状腺原发性自身免疫抗体增高与家族性染色体异常之间有密切相关性。
二、发病机制
二倍体生物的每一个正常的配子即精子或卵子所包含的全部染色体，称为一个染色体组，例如，正常人配子的染色体组含有22条 X或22 Y，称单倍体(haploid，n)。受精卵是由一个含有一个染色体组的精子和一个含有一个染色体组的卵子结合而成的，因此，受精卵发育而成为的个体具有两个染色体组，称二倍体(diploid，2n)。
1.数量畸变
如果正常二倍体染色体整组或整条染色体数量上的增减称为染色体数量畸变，包括整倍体和非整倍体。
先天性卵巢发育不全系外整倍体中单体型染色体数量畸变。
非整倍体：即在二倍体内，个别染色体或其节段的增减。包括单体型和多体型。
核型为45，X的性腺发育不全(Turner综合征)是人类中单体型的最典型的例证。单体型即染色体数目少于二倍体，故又称亚二倍体。由于单体型个体的细胞中缺少一条染色体而造成基因严重缺失，所以，在常染色体中，即使是较小的第21，22号染色体单体型也难以存活。45，X核型病例有的虽可存活，但大多数胎儿(约98%)是在胚胎期流产。幸存者虽具有女性表型，但因缺少一条X染色体，而导致女性性腺不能正常发育，多数不能形成生殖细胞，外生殖器也不发育且缺乏第二性征，此外，患者尚有身材矮小、颈蹼、肘外翻等畸形。
2.非整倍体的形成机制
非整倍体的产生原因多数是在细胞分裂时，由于染色体不分离、丢失而引起的。
染色体不分离：在细胞分裂进入中、后期时，如果某一对同源染色体或两姐妹染色体单体未平均分别向两极移动，却同时进入一个子细胞核中，结果细胞分裂后所形成的两个子细胞中，一个将因染色体数目增多而形成超二倍体，一个则由于染色体数目减少而形成亚二倍体。这一过程即称染色体不分离。染色体不分离可发生于配子形成时的减数分裂过程中，称减数分裂不分离，也可发生于受精卵的卵裂早期或以后的体细胞有丝分裂过程中，则称有丝分裂不分离。
(1)减数分裂不分离：
减数分裂在配子形成的成熟期进行，包括两次分裂见图1。在第一次或第二次减数分裂过程中均可发生染色体不分离。如果染色体不分离发生于第一次减数分裂时，则含有二倍数染色体(2n=46)的初级精母细胞，形成具有24个二分体和22个二分体的两个次级精母细胞，再经第二次减数分裂后，形成的4个精细胞中，2个细胞将具有24条染色体(n 1)，2个细胞具有22条染色体(n-1)。当与正常含有23条染色体的卵子受精后，就将形成具有47条染色体的超二倍体(2n 1)和具有45条染色体的亚二倍体(2n-1)的个体。
第一次减数分裂正常，则可形成2个具有23个二分体的次级精母细胞[图2(1)]。如果在第二次减数分裂中，其中之一发生了染色体不分离，则其一二分体所形成的两条染色体不能正常地平均分入两个细胞中，而是同时进入一个细胞，该精细胞就将具有24条染色体;另一个精细胞因未得到该染色体，而只具有22条染色体。当与正常的含有23条染色体的卵子受精后，就将有1/2为正常二倍体，1/4为超二倍体(2n 1)，1/4为亚二倍体(2n-1)的个体[图2(3)]。现在已知减数分裂时的染色体不分离多发生在第一次减数分裂，而且，所形成的生殖细胞受精后，亚二倍体个体多不能存活，所以一般只能生出三体型后代。这种父母均为正常二倍体，只是在生殖细胞形成时，由于减数分裂染色体不分离产生的三体型，在细胞遗传学上叫初级不分离。
如果父母之一为三体型(如母亲为47，XX， 21)患者，则在减数分裂时，其卵母细胞中3条21号染色体，一条分至一极，另两条将同时分至另一极(不分离)，前者形成具有正常染色体数(n)的卵细胞，后者将形成多了一条21号染色体(n 1)的卵细胞。两者分别与正常精子受精后，前者可以发育成正常二倍体个体，后者则体为3型：47，XY 21或47，XX 21。这种由三体型亲代的生殖细胞在减数分裂时发生的不分离，称次级不分离。性染色体三体(如XXY和XXX)也无三体儿女的报道，只有2例XYY男性生育XYY男孩。可能因YY精子不易存活，所以这种现象很少出现。
(2)体细胞不分离：
受精卵在胚胎发育的最早阶段-卵裂期的细胞分裂中，如果发生某一染色体的姐妹染色体单体不分离，将导致嵌合体的产生。
(3)染色体丢失：
染色体丢失或遗失是细胞有丝分裂时在中期至后期过程中，两姐妹染色体单体将分别借纺锤丝的牵引分别向两极移动，如果某一染色体的着丝粒未与纺锤丝相连，则不能被牵引至某一极，参与新细胞核的形成;或者某一染色体单体在向一极移动时，由于某种原因引致行动迟缓，发生后期迟滞，也不能参加新细胞核的形成，滞留在细胞质中，最后分解、消失，结果，某一细胞即将丢失一条染色体而成亚二倍体。
染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式，特别是临床上所见的只有XO/XY两种细胞系，而无三体型细胞系的嵌合型病例，可以用染色体丢失来解释。
